Los científicos limpian el polvo a un arma olvidada durante años para luchar contra las bacterias modernas
Una micrografía muestra bacteriófagos, en verde, atacando bacterias, en naranja. (SCIENCE PHOTO LIBRARY)
En 1915, el científico británico Frederick Twort vio algo extraño que le estaba sucediendo a las bacterias que habían invadido sus cultivos virales: estaban desapareciendo, una señal de que habían sido destruidas. Dos años más tarde, el microbiólogo franco-canadiense Félix d’Hérelle observó el mismo fenómeno en su propio laboratorio.
Ambos investigadores, trabajando de forma independiente, concluyeron que los virus que habían estado cultivando mataban las bacterias. Fue un descubrimiento sorprendente, porque nadie tenía conocimiento de que los virus tuvieran tal poder.
D ‘Hérelle los llamó “bacteriófagos”o “devoradores de bacterias”. Era un nombre inapropiado, porque, en realidad, los virus no comen bacterias. En cambio, las infectan y luego las hacen estallar. Pero el nombre ha permanecido.
Hace un siglo, los bacteriófagos eran difíciles de aislar, depurar y administrar a las personas, por lo que ofrecían pocas perspectivas como tratamiento contra las infecciones bacterianas. Además, los antibióticos pronto llegarían y demostrarían ser abundantes, potentes y fáciles de usar. Los investigadores continuaron estudiando los bacteriófagos, pero la motivación era escasa para usarlos como terapia. Hasta ahora.
Hoy en día, nos enfrentamos a una alarmante amenaza para la salud pública por las infecciones con resistencia múltiple a los medicamentos. La Organización Mundial de la Salud considera la resistencia bacteriana como “una de las mayores amenazas actuales para la salud mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo” y dice que está aumentando a “niveles peligrosamente altos” en todas partes, con muchas infecciones difíciles o incluso imposibles de tratar. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, en los Estados Unidos se registran anualmente más de 2 millones de casos y 23.000 muertes debido a las infecciones resistentes a los antibióticos.
A consecuencia de ello, los científicos afrontan desde una nueva perspectiva la llamada terapia basada de fagos.
“Están comenzando a desempolvar sus viejas notas de laboratorio y volver a explorar el uso de los bacteriófagos como una ‘nueva’ manera de tratar infecciones graves que ponen en peligro la vida”, dice William Schaffner, director médico de la Fundación Nacional de Enfermedades Infecciosas.
Cada vez más, los especialistas en enfermedades infecciosas creen que la terapia con fagos es muy prometedora contra las enfermedades bacterianas, especialmente en los casos donde los antibióticos han fallado. En el año 2016, este enfoque salvó a un hombre de San Diego que de otro modo hubiera muerto (ver recuadro). Desde entonces se han producido varios casos de éxitos similares.
“Necesitamos desesperadamente una solución para tratar las infecciones resistentes a los antibióticos, así que volvemos a fijarnos en estos virus, pero con nuevos conocimientos y tecnología “, dice Carl Merril, un científico ya jubilado de los Institutos Nacionales de Salud que ha estudiado los bacteriófagos durante 50 años. Al principio, se utilizarán probablemente en situaciones que amenazan la vida o como un complemento a los antibióticos, “pero en el futuro los veo como primera línea de defensa”, dice.
La terapia basada en los fagos no está autorizada por la FDA para el uso humano, aunque la agencia gubernamental ha otorgado permiso para usarla en al menos cuatro situaciones de alto riesgo para la vida, incluido el caso en San Diego en el año 2016. La agencia también estudia los problemas relacionados con su posible futuro uso generalizado en los seres humanos. Estos problemas incluyen el diseño de ensayos clínicos, que son necesarios para su aprobación. La agencia ha programado una sesión pública para debatir los aspectos científicos y regulatorios.
Los fagos se han utilizado en otros países, por ejemplo en Rusia y Georgia, como alternativa a los antibióticos.
Sin embargo, “los datos sobre la eficacia de los bacteriófagos son limitados, especialmente debido a la falta de ensayos clínicos bien controlados”, dice Cara Fiore, microbióloga del Centro de Evaluación e Investigación Biológica de la FDA. La agencia es consciente del interés creciente en los fagos entre los investigadores y “reconoce la importancia potencial de los bacteriófagos como terapia”, comenta.
Los bacteriófagos se encuentran en todas partes. Están presentes en las aguas negras y residuales, el suelo, el agua del mar, el intestino de los animales, e incluso en el intestino humano. De hecho, hay más bacteriófagos que cualquier otro tipo de virus. Se cree que hay más de 10 billones de trillones, más que cualquier otro organismo en la tierra.
“Nuestro aparato gastrointestinal está repleto de millones de ellos que intentan matar alegremente las bacterias que viven en nuestro aparato gastrointestinal, bacterias que están en constante evolución para evitar los fagos que las persiguen”, explica Robert T. Schooley, responsable de la División de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de California, en San Diego. “Darwin estaría orgulloso de ello”.
Diversas instituciones académicas y la Marina de los EE. UU. recogen muestras de fagos. La Marina, que ha estado investigando los fagos durante casi una década, los considera, entre otras cosas, como un tratamiento potencial para las infecciones causadas por heridas del campo de batalla.
Los investigadores navales reúnen espécimenes de fagos de todo el mundo, incluso de lugares que la mayoría de la gente rehúye.
“Vamos allá donde haya agua utilizada por personas, ya sea para el inodoro, para ducharse o para lavarse los dientes”, explica Michael Stockelman, subdirector de la Dirección General de Enfermedades Infecciosas del Centro de Investigación Médica Naval en Silver Spring. “Visitamos las plantas de tratamiento de aguas residuales y las ciudades con alcantarillado abierto. Los fagos son fáciles de encontrar porque son bastante estables en el entorno. Tienen que resistir lo suficiente hasta encontrar su próximo huésped “.
Los antibióticos generalmente matan todas las bacterias, incluidas las beneficiosas. Pero los fagos son específicos contra las bacterias y atacan solo a una única especie de bacteria. Los fagos entran dentro de las células bacterianas, donde se reproducen, provocando la ruptura de las células. Este proceso libera fagos adicionales en el cuerpo, con lo que el tratamiento se hace más potente.
La clave es hacer coincidir el fago adecuado con la bacteria correcta. Los científicos dicen que es probable que cada bacteria tenga un fago, o muchos fagos, que pueden matarla.
Ello implica tomar una bacteria con resistencia multifármaco del paciente, cultivarla en un “césped” de agar (una sustancia similar a la gelatina utilizada para cultivar microorganismos) con una superposición de capas de fagos y, luego, buscar “agujeros” en el césped donde los fagos han matado las bacterias. Una vez identificados, los fagos se arrancan, se cultivan en grandes cantidades y se depuran. Según sea el sitio de la infección, se administran por vía oral, por vía tópica, por vía intravenosa o en el aparato respiratorio mediante administración con aerosol.
Este proceso puede durar de cinco a 10 días. Un paciente en estado crítico podría morir durante ese tiempo, pero los investigadores dicen que creen que con el tiempo podrán optimizar el método.
“Hay elementos que en última instancia podrían hacerlo más fácil”, dice Schooley. “Por ejemplo, a medida que conocemos qué receptores utiliza un fago determinado para entrar en una célula, se puede ver si la bacteria tiene ese receptor; sino el fago no servirá. Además, a medida que se automatice más, es posible que se reduzca entre 48 y 72 horas. Pero, por ahora, va a ser un proceso de investigación de “muéstrame lo que matas”.
Aunque aún no ha sido aprobado el uso de los fagos en personas, la mayoría de los expertos creen que son seguros. “Ya estamos inundados de fagos, así que administrar un fago depurado o [una combinación de] fagos es poco probable que cause problemas”, añade Schooley. “Estamos expuestos a los fagos continuamente”.
Es posible que las personas desarrollen anticuerpos contra los virus, pero esto no debería reducir la eficacia de los fagos, según Merril. “Los anticuerpos podrían reaccionar contra partes del virus pero no afectarían la forma en que matan las bacterias”, dice. Además, un fago se unirá rápidamente a la bacteria, “mientras que los anticuerpos tardan más tiempo en desarrollarse y actuar”, añade.
Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los fagos, tal y como lo hacen a los antibióticos. Pero, como hay millones de fagos genéticamente diferentes que pueden atacar una bacteria concreta, es posible crear “cócteles” de fagos para evitar la resistencia, un enfoque similar al que usan los profesionales clínicos del SIDA con los medicamentos antivirales para tratar el VIH.
“Dado que hay tantos virus como éstos en el planeta, seguro que podremos encontrar el virus correcto, o la combinación correcta de virus, para tratar cualquier persona infectada”, afirma Merril.
Algunos fagos son capaces de recoger material genético de las bacterias y, durante su reproducción, transferirlo a otras bacterias. Esto aumenta la posibilidad de que la descendencia del fago pueda propagar genes dañinos, como, por ejemplo, genes que podrían producir toxinas peligrosas. Los virus con esta cualidad se llaman fagos lisogénicos.
Pero es posible detectar este tipo de fagos “secuenciando los virus que identificamos y analizándolos”, dice Merril. Los fagos lisogénicos no se usarían en humanos, añade.
La mayoría de los investigadores sobre los fagos no ve ninguno de estos desafíos como insuperables. Además, afirma que la urgencia creciente que representan las bacterias con resistencia multifármaco subraya la necesidad de encontrar alternativas efectivas, incluido un mayor uso de los bacteriófagos.
“Los antibióticos se están convirtiendo en una opción limitada y los nuevos no están cuando los necesitamos”, dice Stockelman, de la Marina. “Estamos muy entusiasmados con la terapia basada en los fagos. Cambia radicalmente los viejos paradigmas, pero creemos en ella”. Y, a diferencia de los antibióticos, añade,” nunca nos quedaremos sin ellos”.
El documento original se puede leer aquí.
2 de julio 2017